麻省理工學(xué)院化學(xué)工程師正在尋找Jekyll-and-Hyde分子
腫瘤樣本的熒光顯微鏡圖像，其中發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化氫水平升高。來(lái)源：圖片由研究人員提供
麻省理工學(xué)院研究人員開(kāi)發(fā)的一種篩選方法以過(guò)氧化氫為目標(biāo)，以尋找新的癌癥治療方法。
麻省理工學(xué)院的化學(xué)工程師已經(jīng)開(kāi)發(fā)出一種快速篩選化合物的方法，以確定它們對(duì)某些癌癥的治療潛力。通過(guò)基因工程傳感器和高通量技術(shù)，他們的方法探測(cè)過(guò)氧化氫 (H 2 O 2 ) 的細(xì)胞濃度變化，過(guò)氧化氫是一種被稱為氧化劑的特殊分子。
“某些腫瘤的調(diào)節(jié)途徑取決于 H 2 O 2 水平的升高， ”化學(xué)工程系副教授、Esther 和 Harold E. Edgerton 職業(yè)發(fā)展教授 Hadley Sikes 說(shuō)?！暗@種氧化劑濃度的進(jìn)一步增加會(huì)導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡?！?在研究人員篩選的 600 種小分子化合物中，他們能夠識(shí)別出那些選擇性增強(qiáng) H 2 O 2的化合物。
其他研究工作使用了對(duì)不同種類的氧化劑不加選擇地響應(yīng)的探針，因此很難準(zhǔn)確確定哪些化合物對(duì)這些特殊分子的影響最大。MIT 屏幕是第一個(gè)在單一氧化劑上歸零的屏幕。這使研究小組能夠表征細(xì)胞對(duì)潛在藥物的反應(yīng)，并證明其中一些化合物在易感癌細(xì)胞系中激活了 H 2 O 2介導(dǎo)的毒性。
Yining Hao 進(jìn)行微孔板測(cè)定以確定蛋白質(zhì)濃度。過(guò)氧化還原蛋白（一種抗氧化蛋白家族）的濃度決定了細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫的水平。來(lái)源：圖片由研究人員提供
他們的研究出現(xiàn)在細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)中。郝怡寧 SM '18 和 Troy F. Langford SM '15 博士 '18 是第一合著者。其他貢獻(xiàn)者是化學(xué)工程研究生 Sun Jin Moon、Kristen A. Eller '16，他在本科期間參與了該項(xiàng)目，以及 Sikes。
“我們的工作有助于為高度靶向、基于氧化劑的化療鋪平道路，”正在完成化學(xué)工程博士學(xué)位的郝說(shuō)?！斑@些研究使我們朝著有效利用藥物治療不同患者的正確方向前進(jìn)——個(gè)性化醫(yī)療背后的理念，”Langford 補(bǔ)充道，他現(xiàn)在是 Cowen, Inc. 的生物技術(shù)助理。
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程序性細(xì)胞死亡
過(guò)氧化氫屬于稱為活性氧 (ROS) 的分子家族，它們參與氧的代謝。“它們被稱為‘杰基爾和海德’分子，”賽克斯說(shuō)?！八鼈兪俏覀兩嫠璧乃袞|西的一部分——從空氣中吸收氧氣，將其還原為水，為細(xì)胞產(chǎn)生能量——但不受控制的 ROS 濃度太久會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，例如干擾信號(hào)通路細(xì)胞內(nèi)?！?/p>
當(dāng)基因突變引發(fā)癌癥時(shí)，有時(shí)過(guò)氧化氫等氧化劑會(huì)急劇增加，從而使細(xì)胞功能失控。隨著過(guò)氧化氫水平的上升，癌細(xì)胞會(huì)釋放出抗氧化劑來(lái)控制它們。這是一個(gè)難以維持的代謝平衡，研究人員希望在尋求新的癌癥療法時(shí)利用這一弱點(diǎn)。
“這個(gè)想法是，如果我們選擇性地增加過(guò)氧化氫，這些受壓的癌細(xì)胞將首先死亡，”郝說(shuō)?！拔覀冋趯ふ覍?duì)癌癥產(chǎn)生的影響比對(duì)周圍健康組織影響更大的分子漏洞，”賽克斯補(bǔ)充道。
已經(jīng)出現(xiàn)了用于抗癌武器庫(kù)的藥物，旨在通過(guò)直接提高氧化劑的細(xì)胞水平或破壞抗氧化系統(tǒng)來(lái)作用于這些過(guò)氧化氫機(jī)制。但他們并不統(tǒng)一交付。如果沒(méi)有一種可靠的方法來(lái)檢測(cè)藥物治療前后癌細(xì)胞中的過(guò)氧化氫，精確治療仍然遙不可及。
Langford 和 Sikes 在 2018 年設(shè)計(jì)的生物傳感器解決了這個(gè)問(wèn)題。它使用一種稱為 peroxiredoxin-2 的酶，它可以記錄過(guò)氧化氫水平的變化。Langford 設(shè)計(jì)了傳感器，當(dāng)它與過(guò)氧化氫反應(yīng)時(shí)，會(huì)發(fā)出熒光。
“我們想以實(shí)用的方式使用這種傳感器，我們想：'有什么比高通量篩選更好的方法來(lái)做到這一點(diǎn)，使用隔壁科赫綜合癌癥研究所的抗癌化合物庫(kù)？ ’”蘭福德說(shuō)?！拔覀儚乃麄兊募现刑崛×诉@些小分子，并系統(tǒng)地將每個(gè)小分子添加到包含我們傳感器的癌細(xì)胞中?！?/p>
她說(shuō)，賽克斯故意決定采用“已經(jīng)獲得 FDA 批準(zhǔn)且對(duì)人體安全”的化合物，其中包括一些以前被研究為抗癌藥物的化合物。問(wèn)題是，如果有的話，哪種方法可以有效提高團(tuán)隊(duì)組裝的人類癌細(xì)胞系中過(guò)氧化氫的濃度。
照亮了
當(dāng)他們運(yùn)行他們的屏幕時(shí)，研究人員尋找探針的紅色熒光，這表明藥物與細(xì)胞相互作用后過(guò)氧化氫水平增加。確實(shí)有這樣的命中，但在數(shù)據(jù)分析中，郝發(fā)現(xiàn)“很多這些信號(hào)都異常高，超出了傳感器的范圍?！?/p>
研究人員進(jìn)行了第二輪測(cè)試，以確保信號(hào)實(shí)際上反映了過(guò)氧化氫水平的變化。在瀏覽了候選藥物庫(kù)后，研究人員不僅確定了在特定癌細(xì)胞中調(diào)節(jié)過(guò)氧化氫的化合物，而且還將其中一些化合物與細(xì)胞死亡聯(lián)系起來(lái)。
有驚喜。一種藥物 SMER3 是一種抗真菌劑，可提高過(guò)氧化氫水平。“這是我們遇到的最令人興奮的事情，”賽克斯說(shuō)。“它可以殺死酵母，結(jié)果證明它可以有效殺死一部分癌癥。”
他們研究的另一個(gè)標(biāo)題：一種以提高氧化水平而聞名的主要抗癌藥物在他們的篩查中失敗了?！绊樸K不會(huì)誘導(dǎo)過(guò)氧化氫，”賽克斯說(shuō)?！耙苍S它會(huì)誘導(dǎo)其他氧化劑，但不會(huì)誘導(dǎo)一部分癌癥中的死亡反應(yīng)途徑?！?/p>
他們的工作已經(jīng)催生了新的企業(yè)。Sikes 正在與波士頓的一位臨床醫(yī)生合作，該醫(yī)生專門研究已知易受 ROS 缺陷影響的癌癥，例如結(jié)腸癌。作為論文研究的一部分，Langford 在結(jié)腸癌細(xì)胞上測(cè)試了 SMER3?！八梢苑浅Ｓ行У貧⑺滥承┘?xì)胞系，”Hao 說(shuō)，“我們希望更好地了解它，了解它是否安全，以及它究竟針對(duì)哪些細(xì)胞途徑?！?/p>
賽克斯說(shuō)，接下來(lái)的步驟涉及轉(zhuǎn)移到攜帶患者衍生癌癥的動(dòng)物模型，并最終轉(zhuǎn)移到患者群體。
除了過(guò)氧化氫，Sikes 還設(shè)想吸收其他在細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵功能的分子，這些分子也可能成為有效的抗癌靶點(diǎn)?！坝行┗钚缘土蛞部赡芡瑯又匾抑档锰剿??！?/p>
參考文獻(xiàn)：
“使用基于過(guò)氧還蛋白的傳感器篩選 H 2 O 2介導(dǎo)的癌癥治療的化合物庫(kù)”，作者：Yining Hao、Troy F. Langford、Sun Jin Moon、Kristen A. Eller 和 Hadley D. Sikes，2021 年 10 月 21 日，Cell化學(xué)生物學(xué)。
DOI: 10.1016/j.chembiol.2021.09.003
對(duì)這項(xiàng)研究的支持來(lái)自 Haas 家庭化學(xué)工程獎(jiǎng)學(xué)金、麻省理工學(xué)院高級(jí)本科生研究機(jī)會(huì)計(jì)劃以及 Esther 和 Harold E. Edgerton 教授職位。