對抗腫瘤的隱匿方法：偽裝成癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞
麻省理工學(xué)院的研究人員已經(jīng)確定了一個特殊的樹突狀細(xì)胞亞群，它們有助于刺激 T 細(xì)胞攻擊腫瘤。在這張圖片中，藍(lán)色代表在樹突細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，而紫色染色揭示了樹突細(xì)胞用來“偽裝”為腫瘤細(xì)胞的腫瘤蛋白質(zhì)。細(xì)胞核標(biāo)記為黃色。來源：Ellen Duong 和 Tim Fessenden
麻省理工學(xué)院的生物學(xué)家表明，偽裝成癌細(xì)胞的輔助免疫細(xì)胞可以幫助使攻擊腫瘤的 T 細(xì)胞恢復(fù)活力。
在適當(dāng)?shù)那闆r下，人體的 T 細(xì)胞可以檢測并破壞癌細(xì)胞。然而，在大多數(shù)癌癥患者中，一旦 T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤周圍的環(huán)境，它們就會解除武裝。
科學(xué)家們現(xiàn)在正試圖通過啟動那些乏善可陳的 T 細(xì)胞來尋找?guī)椭委熁颊叩姆椒?。該領(lǐng)域的許多研究，即癌癥免疫療法，都集中在尋找直接刺激這些 T 細(xì)胞的方法。麻省理工學(xué)院的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種可能的新方法來間接激活這些 T 細(xì)胞，方法是招募一群稱為樹突狀細(xì)胞的輔助免疫細(xì)胞。
在一項新研究中，研究人員確定了一個特定的樹突細(xì)胞亞群，它們具有激活 T 細(xì)胞的獨(dú)特方式。這些樹突狀細(xì)胞可以將自己隱藏在腫瘤蛋白中，使它們能夠模擬癌細(xì)胞并引發(fā)強(qiáng)烈的 T 細(xì)胞反應(yīng)。
“我們知道樹突狀細(xì)胞對抗腫瘤免疫反應(yīng)非常重要，但我們不知道什么真正構(gòu)成了對腫瘤的最佳樹突狀細(xì)胞反應(yīng)，”霍華德 S. 和琳達(dá) B. 斯特恩職業(yè)發(fā)展教授 Stefani Spranger 說在麻省理工學(xué)院和麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所的成員。
她說，結(jié)果表明，找到刺激特定樹突狀細(xì)胞群的方法可能有助于提高癌癥免疫療法的有效性。在一項對小鼠的研究中，研究人員表明，刺激這些樹突狀細(xì)胞可以減緩黑色素瘤和結(jié)腸腫瘤的生長。
Spranger 是該研究的資深作者，該研究于 2021 年 11 月 19 日發(fā)表在Immunity雜志上。該論文的第一作者是麻省理工學(xué)院研究生 Ellen Duong。
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自發(fā)回歸
當(dāng)腫瘤開始形成時，它們會產(chǎn)生 T 細(xì)胞識別為外來的癌性蛋白質(zhì)。這有時允許 T 細(xì)胞在腫瘤變得非常大之前消除它們。在其他情況下，腫瘤能夠分泌使 T 細(xì)胞失活的化學(xué)信號，從而使腫瘤繼續(xù)不受限制地生長。
已知樹突狀細(xì)胞有助于激活抗腫瘤 T 細(xì)胞，但樹突狀細(xì)胞有許多不同的亞型，它們在 T 細(xì)胞激活中的個別作用尚未完全表征。在這項研究中，麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊想要研究哪些類型的樹突狀細(xì)胞參與了成功消除腫瘤的 T 細(xì)胞反應(yīng)。
為此，他們發(fā)現(xiàn)了一種來自一種肌肉腫瘤的腫瘤細(xì)胞系，該細(xì)胞系已被證明可以在小鼠體內(nèi)自發(fā)消退。Spranger 說，這樣的細(xì)胞系很難找到，因為如果它們不能形成腫瘤，研究人員通常不會將它們留在身邊。
他們對小鼠進(jìn)行了研究，將這種退化細(xì)胞系產(chǎn)生的腫瘤與一種結(jié)腸癌進(jìn)行了比較，結(jié)腸癌在植入體內(nèi)后會形成更大的腫瘤。研究人員發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)展的腫瘤中，T 細(xì)胞反應(yīng)迅速耗盡，而在消退的腫瘤中，T 細(xì)胞保持功能。
然后，研究人員分析了每個腫瘤中存在的樹突狀細(xì)胞群。樹突狀細(xì)胞的主要功能之一是從垂死細(xì)胞（例如癌細(xì)胞或感染病原體的細(xì)胞）中吸收碎片，然后將蛋白質(zhì)碎片呈遞給 T 細(xì)胞，提醒它們注意感染或腫瘤。
抗腫瘤免疫所需的最著名的樹突狀細(xì)胞類型是 DC1 細(xì)胞，它與能夠消除癌細(xì)胞的 T 細(xì)胞相互作用。然而，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤消退不需要 DC1 細(xì)胞。相反，他們使用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)，確定了 DC2 細(xì)胞（一種不同類型的樹突狀細(xì)胞）以前未知的激活狀態(tài)，它在消退的腫瘤中驅(qū)動 T 細(xì)胞激活。
麻省理工學(xué)院的研究小組發(fā)現(xiàn)，這些樹突狀細(xì)胞不是攝取細(xì)胞碎片，而是從腫瘤細(xì)胞中清除稱為 MHC 復(fù)合物的蛋白質(zhì)，并將它們展示在自己的表面上。當(dāng) T 細(xì)胞遇到這些偽裝成腫瘤細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞時，T 細(xì)胞會被強(qiáng)烈激活并開始?xì)⑺滥[瘤細(xì)胞。
這種特殊的樹突狀細(xì)胞群似乎被 1 型干擾素激活，干擾素是細(xì)胞通常響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的一種信號分子。研究人員在結(jié)腸和黑色素瘤腫瘤中發(fā)現(xiàn)了一小部分樹突狀細(xì)胞，但它們沒有被正確激活。然而，如果他們用干擾素治療這些腫瘤，樹突狀細(xì)胞就會開始刺激 T 細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。
靶向治療
某些類型的干擾素已被用于幫助治療癌癥，但全身給藥時會產(chǎn)生廣泛的副作用。斯普蘭格說，這項研究的結(jié)果表明，以非常有針對性的方式將干擾素遞送至腫瘤細(xì)胞，或使用會激發(fā)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生 I 型干擾素的藥物可能是有益的。
研究人員現(xiàn)在計劃研究需要多少 I 型干擾素才能產(chǎn)生強(qiáng)烈的 T 細(xì)胞反應(yīng)。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生少量的 I 型干擾素，但不足以激活激活 T 細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞群。另一方面，過多的干擾素會對細(xì)胞產(chǎn)生毒性。
“我們的免疫系統(tǒng)天生就會對 I 型干擾素的細(xì)微差別做出非常顯著的反應(yīng)，從免疫學(xué)的角度來看，這很有趣，”斯普蘭格說。