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　　巴巴拉?麥克林托克（Barbara McClintock，1902-1992）是20世紀具有傳奇般閱歷的女科學家，她在玉米中發(fā)現(xiàn)了“會舞蹈”的基因。

　　基因在染色體上作線性排列，基因與基因之間的間隔非常穩(wěn)定。慣例的交流和重組只發(fā)生在等位基因之間，并不搗亂這種間隔。在顯微鏡下可見的、發(fā)生頻率非常稀疏的染色體

　　倒位和相互易位等畸變才會轉變基因的地位?？墒?，麥克林托克這位女遺傳學家，竟然發(fā)現(xiàn)單個的基因會跳起舞來：從染色體的一個地位跳到另一個地位，甚至從一條染色體跳到另一條染色體上。麥克林托克稱這種能跳動的基因為“轉座因子”（目前通稱“轉座子”，transposon）。

　　麥克林托克理論的影響是非常深遠的，她發(fā)現(xiàn)能跳動的控制因子，可以調控玉米籽粒色彩基因的活動，這是生物學史上首次提出的基因調控模型，對后來莫諾和雅可布等提出把持子學說供給了啟示。轉座因子的跳動和作用控制著構造基因的活動，造成不同的細胞內基因活性狀況的差別，有可能為發(fā)育和分化研究供給新線索，說不定癌細胞的發(fā)生也與轉座因子有關。轉座因子能夠從一段染色體中跑出來，再嵌入到另一段染色體中去，現(xiàn)代的DNA重組和基因工程技巧也從這里得到過啟示。轉座子的確是在內切酶的作用下，從一段染色體上被切下來，然后在銜接酶的作用下再嵌入到另一切口中去的。

　　我國遺傳學者王身立教授曾在1982年與談家楨教授一起預言，麥克林托克會獲諾貝爾獎。翌年，麥克林托果然榮獲諾貝爾生理學醫(yī)學獎。

　　1902年6月16日，麥克林托克誕生于美國康涅狄格州的哈特福德，母親薩拉?漢迪?麥克林托克是一個愛好冒險的英勇的婦女；父親托馬斯?亨利?麥克林托克天生具有桀驁不馴的個性。求學時期，她深深地迷上了自然科學，常能出其不意地以自己獨特的方法來解答各種困難，而尋找答案的全部過程對她來說，是一個宏大的快活。在麥克林托克未來漫長的科研生活中，這種快活一直隨同著她，并成為她不懈盡力的唯一源泉。

　　1919年，麥克林托克在康乃爾大學農學院注冊進學。1921年秋，她選修了一門唯一向本科生開放的遺傳學課程。在當時，幾乎很少有學生對遺傳學發(fā)生興致，他們大多熱衷于農業(yè)學，并以此作為營生手腕。但麥克林托克卻對這門課有著強烈的興致，從而引起了主講教師赫丘遜（C?B?Hutchuson）的注意。課程停止后，赫丘遜來電話邀請她選修康乃爾大學專為研究生開設的其它遺傳學課程。麥克林托克欣然接收了他的邀請，并就此踏上遺傳研究的途徑。

　　同時，麥克林托克還選修了植物學系夏普（L?W?Sharp）教授開設的細胞學課程。夏普的興趣集中于染色體的結構以及在減數(shù)分裂和有絲分裂期間它們的行為的研究上。當時，染色體正在受到人們的強烈關注，被認定是“遺傳因子”的載體。麥克林托克在康乃爾大學植物學系讀研究生時，絕不遲疑地認準了這一研究方向??細胞遺傳學。

　　當時的康乃爾大學是玉米遺傳學的中心，這一研究傳統(tǒng)由愛默生（Rollins A?Emerson）教授所創(chuàng)建。玉米具有明白可辨的遺傳性狀，當時已證實它籽粒上糊粉層的色彩以及胚乳的性質，均受孟德爾遺傳因子所控制。玉米同果蠅不同，它一年才一熟，這就為研究職員過細深刻的研究供給了富余的時光。當時的玉米遺傳學研究，集中在對突變性質的發(fā)現(xiàn)、描寫、定位和積聚上。假如說，是愛默生首創(chuàng)了玉米遺傳學，那么麥克林托克則勝利地實現(xiàn)了玉米遺傳學與細胞學的聯(lián)姻。

　　在研究生期間，麥克林托克曾給一位細胞學家蘭道夫（Lowell F? Randolph）擔負助教。蘭道夫是一位頗有成績的細胞學家，他對玉米籽粒發(fā)育的細胞形態(tài)學的詳盡研究，直到今天依然是威望性的工作。當時，他立志要完成的一項工作是斷定玉米細胞中不同染色體的形態(tài)特點。然而，他所選取的根尖切片細胞，其中期染色體是如此之小，以至無法肯定其細節(jié)特點。因此，這一工作被耽誤下來，似乎遠景黯淡。

　　1925年，麥克林托克來到了蘭道夫的實驗室，事情立即發(fā)生了戲劇性的變更。麥克林托克一下子捉住了問題的要害。她發(fā)現(xiàn)，對于細胞學研究來說，玉米的根尖切片遠不是一種適合的資料，相反，玉米的小孢子細胞在決裂進程中，其中期或后期染色體更為清楚可辨。當時，恰好貝林（Belling）發(fā)現(xiàn)一種新的乙酸洋紅涂片技巧，這種方式特殊合適于玉米，通過它可察看到每一條玉米染色體決裂和復制的全進程。麥克林托克采用了這一辦法，加之選用的資料適合，經(jīng)過幾周的盡力，她鑒定出玉米細胞中每條染色體的不同形態(tài)特點。依據(jù)染色體的長度，她把Zui長的一條命名為1號染色體，Zui短的一條命名為10號染色體。

　　Ac-Ds轉座體系

　　Ds所導致的解離事件，似乎還受到另外一個因子的節(jié)制。麥克林托克察看到，1944年夏天所種植的那批玉米，它們的籽苗幼葉上呈現(xiàn)一種獨特的變異類型，即在幼葉上有一對同源區(qū)域（它們來自于一對姐妹細胞），其中一半表現(xiàn)為色素減少，而另一半則相應地表示為色素的增多。從這一逆向關系中，麥克林托克領悟到，必定是在有絲決裂期間，兩個姐妹細胞中的一個得到了另一個細胞所失往的因子，該因子與調節(jié)突變頻率有關，或者說它把持著Ds的解離事件，致使同源區(qū)域的色素浮現(xiàn)出逆向關系，這就是Ac因子（Activation，體視顯微鏡報價，意為活化）。Ac與Ds構成一個掌握系統(tǒng)，其中Ac的運動是自主的，亦即它能夠自發(fā)轉座（移位），并影響其它基因的表達；Ds的運動是非自主的，因其中心部分產生缺失，失往了自發(fā)移位功效，只有當基因組上有同一族的自主因子（如Ac）存在時，才干夠轉座（移位）。

　　遺傳學交流實驗表明，Ac相當于一個顯性因子，它位于9號染色體長臂上，Ac與Ds隔開一段間隔，但卻能遠控指揮Ds。但是，當欲精斷定位Ac時，才發(fā)現(xiàn)Ac本身也可移動，又是一個轉座因子！

　　后來的試驗又進一步表明，Ds除了能導致染色體解離之外，它還可能引起附近基因的突變。當Ds插進顯性有色基因C四周時，致使C突變成為無色隱性基因c，或者說克制了C的顯色功效，于是，在籽粒有色的背景上就呈現(xiàn)了無色區(qū)域；另一方面，當Ds插入隱性無色基因c鄰近時，導致c突變?yōu)镃，于是，在籽粒無色的背景上顯示出有色區(qū)域。由于Ds的跳躍是如此之快，致使它所把持的色彩基因時開時閉，從而表示為玉米籽粒上的斑斑點點。當然，這一切都需在Ac存在的情形下才會產生。

　　曾被看作是基因不穩(wěn)固性所導致的玉米籽粒上的斑斑點點，現(xiàn)在通過基因的轉座理論，就有了一個公道清楚的闡明。從1944年發(fā)現(xiàn)Zui初的線索起，麥克林托克整整花了6年的時光，才構筑了一個完全的“轉座”理論體系。其間，大批的線索初看起來似乎絕不相干，零亂不堪，但是，麥克林托克堅定地信任，其中一定能找到規(guī)律，從而使這些數(shù)據(jù)浮現(xiàn)出意義來。這就是Ac-Dc體系的提出。

　　在Ac-Ds體系的背后，還儲藏著很多奧秘。麥克林托克發(fā)現(xiàn)，Ds-Ac體系在5個已知位點上呈現(xiàn)，其中3個與色素形成有關，第4個與淀粉組成有關，第5個與籽粒的形態(tài)有關。既然Ac-Ds系統(tǒng)能節(jié)制如此相異的基因行為，麥克林托克由此做出一個主要的推斷，這就是它也能控制任何其它基因的行動，所謂基因的突變也許正是它們運動的成果。她的這一推論意義深遠，由于經(jīng)典遺傳學的中心概念是把基因的突變看作是隨機的、不受掌握的，而麥克林托克卻猜測突變受某種控制因子的制約，而這種掌握因子的行動又是對細胞內外環(huán)境的轉變所做出的反映。

　　更深刻的研討還表明，Ac-Ds體系只不過是不同把持系統(tǒng)中Zui先發(fā)明的一個。比如，從基因A1→a1的突變，就可以由不同的節(jié)制因子所引起，其中有Ac、Dt、Spm等，它們所發(fā)生的表現(xiàn)型完整類似，只是在做遺傳學交流試驗時，才表示出不同的行動。由此可見，全部轉座理論層層疊疊，如同一幢迷宮，然而，麥克林托克的手中卻有一根阿莉阿德涅的線團（這根線正是由她那高明的想象力以及嚴謹?shù)脑囼炇聦嵥幙棧?，在迷宮中運行自如，并由此向我們揭示了全部轉座理論的非凡魅力以及由此導致的宏大利用價值。

　　從曲解到懂得

　　在1951年的冷泉港學術研究會上，麥克林托克通報了她對轉座理論的研究，然而出乎意料的是，當時一流的遺傳學家卻無法懂得她所用的語言，麥克林托克受到了前所未有的冷遇。

　　就經(jīng)典遺傳學而言，摩爾根的基因理論強調的是基因的穩(wěn)固性、突變的隨機性。比德爾“一個基因一種酶”學說突出的是基因的功能性，亦即它編碼合成蛋白質的才能。然而，轉座理論恰恰與此相對峙。麥克林托克強調的是，基因可以在染色體上不同位點之間、甚至在不同的染色體之間跳來跳去。穩(wěn)定的基因竟然能隨便移動，在當時看來這近乎天方夜譚。麥克林托克還以為，基因除了編碼蛋白質之外，它還是一種控制因子，比如Ac-Ds體系。對于控制因子來說，它的義務不在于編碼任何蛋白質，而只在于調節(jié)、控制其它基因的有序表達。這樣一種控制的概念，對于經(jīng)典遺傳學家來說也頗為陌生。

　　從另一方面來看，對于轉座概念的謝絕，也反應了經(jīng)典遺傳學辦法本身的局限。由于用經(jīng)典方法所得到的結論往往是間接的邏輯推理的產物，而對于“轉座”這樣勇敢的觀點，在沒有直接看到這種現(xiàn)象的時候，遺傳學家寧可采用猜忌的態(tài)度。很顯然，若是沒有70年代細菌遺傳學的證實，“轉座”恐怕仍不會被接受。此外，“轉座”現(xiàn)象當時僅在玉米中發(fā)現(xiàn)，由于缺少廣泛有效性，要科學共同體接受這種理論也是很艱苦的?？梢?，經(jīng)典的方法往往會受到實驗材料的限制。除了玉米之外，酵母、果蠅、細菌等轉座現(xiàn)象都是用分子方法發(fā)現(xiàn)的。麥克林托克一生都對玉米情有獨鐘，而玉米也正是她走向勝利的要害。Zui近，美國科學家發(fā)現(xiàn)在玉米基因組的20億個堿基對中，其中轉座因子就占了一半以上。這簡直是命運對麥克林托克特殊的垂青！假如不是以玉米作為實驗資料，也許我們今天還無緣與“轉座”相識。

　　同樣是關于基因調節(jié)的概念，60年代初，當雅可布（Francois Jacob）和莫諾（Jacques Monod）在大腸桿菌中提出“操縱子”模型時，立即就引起分子生物學家的廣泛反映。其原因在于雅可布和莫諾所應用的研究對象是為大家所熟習公認的大腸桿菌。操縱子模型提出之后，麥克林托克歡欣鼓舞，由于她盼望基因的調節(jié)概念被大家接受之后，她的轉座理論也能為大家所承認。她立即發(fā)表文章，將操縱子模型與轉座體系進行類比，以為把持基因與調節(jié)基因相當于玉米轉座體系中的Ds-Ac控制因子，它們都擔負起控制與調節(jié)基因表達的功效。但遺憾的是，分子生物學家雖接收了大腸桿菌中的把持子模型，卻仍然無法接受玉米中的轉座體系。

　　20世紀70年代以來，當細菌、酵母、果蠅中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)轉座基因的報道之后，人們才想起麥克托克早在20世紀50年代初就對玉米中的轉座基因有過透辟的研究和報道。至此，麥克林托克那曾被看作是天方夜譚式的異端思想，才逐漸融進當代科學思想的洪流之中，隨之各種聲譽也相繼而來：冷泉港授予她“出色貢獻成員”聲譽稱號，1978年獲羅森蒂爾獎，1981年獲拉斯克基本醫(yī)學研究獎（此獎有Zui佳諾貝爾猜測獎之稱）、麥克阿瑟基金會獎和以色列的沃爾夫基金會獎。1983年。她終于摘取科學界的Zui高桂冠??諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。

　　鐘情于經(jīng)典遺傳學方式

　　與現(xiàn)代的分子生物學家相比，麥克林托克具有獨特的研究思想與方法。在物理學、化學的熏陶下成長起來的新一代分子生物學家，他們更重視的是對象的構造而非功能。他們習慣于采取簡單明了的分子克隆方法，將插入次序提純出來，然落后行分子結構的分析。但是如此一來，這樣的逝世分子也就失去了其活躍、能動的生物學功能。所以，當分子生物學家與麥克林托克剛剛開端合作時，他們之間甚至無法交換??因為兩人說的不是同一種語言。前者僅關注于什么材料適合于克隆。對此，麥克林托克帶著驚駭甚至是藐視的目光。當時，分子生物學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，噬菌體的染色體能插入細菌基因之中，它相似于玉米中的轉座因子，但是，麥克林托克拒不批準這樣一種簡單的類比，她強調真核生物的龐雜性，僅信任遺傳雜交實驗所說明的一切，她還斷然聲稱：控制因子（Ac、Ds）是一種基因，但卻是一種不同尋常的基因，這不僅表現(xiàn)在它們的功能上，而且也表現(xiàn)在它們的性質上，亦即Ac、Ds不是由具體的物資分子所組成，它們僅代表了染色體特定構造的一種改變情勢。終極，玉米中的轉座因子（Ac、Ds）被克隆，其分子次序也被測定，Ds因子具有雙倍的結構，所以能導致染色體的斷裂。隨著轉座因子的插入，染色體的DNA分子也確切變長了。在這一點上，分子生物學家的做法顯然是準確的。

　　麥克林托克的教導背景以經(jīng)典遺傳學為主，相比于分子遺傳學，經(jīng)典遺傳學有其奇特的優(yōu)勝性，由于它直接將基因與功能對應起來，省去了中間過程，而不是像分子遺傳學家那樣，僅關注于基因決議蛋白質的進程上。這就對想象力的施展以及直觀的邏輯推理才能的應用，提出了更高的請求。對麥克林托克來說，她重要是用她的眼睛以及直覺推理才能，再輔之以顯微鏡和少數(shù)簡略的反響物（試劑），當然還有準確的雜交實驗，她選擇、剖析、保留了大批有用的玉米株系，提供應任何對此感興致的人（甚至還有從未種過玉米的分子生物學家）。麥克林托克的過人之處在于，她重視偶然的失敗，認為這正是線索的開端。憑著一雙練習有素的眼睛，她總能看出一些不尋常的事例，比如有色背景上無色區(qū)域的散布，或是染色體上某一特別位點的斷裂（不同于其它事件引起的隨機斷裂）。而接下去的推理又是如此龐雜，對事實的剖析一環(huán)緊扣一環(huán)，以至令很多遺傳學家難以懂得。但是，它卻充足展示了人類智力以及想象力所能到達的深度。正是在此意義上，麥克林托克認為，人類基因組這一巨大工程僅僅是一種編織手藝，因為它從基本上缺少深入的原創(chuàng)性和恢宏的想象力。也許這正可闡明，麥克林托克對于分子遺傳學方法冷漠的原因。雖說麥克林托克沒有受過正規(guī)的分子遺傳學練習，但她自40年代起就一直在冷泉港實驗室這一分子遺傳學研究的中心工作，她長期與分子生物學家共事，每次學術報告她都不錯過，并且總能提出一些發(fā)人深省的問題，可見她是完整跟得上分子遺傳學的前提高伐的。正如她鐘情于玉米一樣，她也鐘情于經(jīng)典遺傳學的方法，因為它富有想象力，并且直接面對活生生的功能。

　　不同于分子遺傳學的奇特視角

　　對于一個分子生物學家來說，他們更多地將細胞僅僅看作是一個試管，里面充斥了蛋白質和核酸復合物。而麥克林托克則首先把性命體看作是一個有序的整體，其中的每部分都處于相互接洽的網(wǎng)絡之中，對于渺小的擾動，它能施展有益的調劑功能，轉座體系即是其中的一部分。這一獨到的體驗也深深地影響了分子生物學家。夏皮洛（J?A?Shapiro）回想道，當他于20世紀70年代后期首次與麥克林托克接觸時，他才意識到這些因子必需整合到有機體的整體功能時才有意義??正是循著這一準確的思路，他才深刻到了細菌的遺傳體系之中，并做出獨到的發(fā)現(xiàn)。

　　另一位分子生物學家費克（G?R?Fink）當時正研討酵母遺傳學，他用的是生物化學的方式。麥克林托克對他提出了一個意義深遠的問題：“你認為酵母中有轉座因子嗎？”囿于成見，費克以為轉座因子只限于玉米中。所以，他說通過化學引誘劑的辦法，已鑒定200多個突變，但未發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)固的突變。對此，麥克林托克大笑，她說，發(fā)明轉座因子盡不能用化學的或物理的這類人工引誘的方法。她強調，轉座是一個自然狀況下產生的事件，而非人為事件。對自然的而非人為狀況的珍視，正是麥克林托克不同于分子生物學的奇特視角，也是她對生物學思想的一份厚重貢獻。

　　透過麥克林托克的研究思路，我們可以看到一種嶄新的科學思維模式正在興起，那就是以尊重取代馴服，以發(fā)明性的想象取代剖析、還原的邏輯。麥克林托克把自己的情感融入于研究對象之中，她還用“基因組的震驚”（Genome shock）這一類概念來描寫基因的行為。仿佛一個基因能夠覺察到各種情感，如沮喪、高興等，它還能辨認龐雜的挑釁，以追求智慧的解決方法?？傊蚪M就像有它自己的性命，在她看來，轉座因子的移動也正是性命體對內外環(huán)境的轉變所做出的反映，這些也許正構成了進化的基因機制。

　　麥克林托克的思想銜接過往與未來，橫跨我們的時期。她的細胞遺傳學研究在當時就為她博得了名譽；她對“轉座”理論的貢獻是劃時期的，正在被今天的我們所接收；而她的進化觀念也許將成為留給未來時代的一份珍貴禮物。

　　打開了通往分子遺傳學的另一扇門

　　麥克林托克身體嬌小，但卻精神抖擻，體魄硬朗，這也正是她能成為一名優(yōu)良遺傳學家的良好素質。她不僅僅是在顯微鏡下察看細胞中的染色體，還需在烈日下種植玉米；有時碰到持續(xù)幾天的暴雨，她就要在玉米地里排水、培土，使玉米根系牢牢地固著于土壤之中。

　　1992年9月2日，在冷泉港，她與世長辭。麥克林托克畢生未婚，她把全體的摯愛都奉獻給了玉米，奉獻給了遺傳學事業(yè)。正如諾貝爾頒獎委員會的致詞中所指出的，麥克林托克的勝利，其意義遠遠超出了科學本身，“對于當局來說，保證科學的獨立研討是多么主要；對于年青的科學家來說，則證實簡略的手腕也能作出宏大的發(fā)明?！?

　　確切，對于玉米籽粒上色斑的研究，初看起來似乎毫無利用價值。麥克林托克純潔出于一種科學上的而非實利上的興趣，默默地耕耘于這片園地之中。終極轉座因子被證實不僅控制著玉米上籽粒色素的形成，更主要的，它還存在于其它生物之中。有關它的機理、轉座過程中所發(fā)生的具體步驟，還是今天分子遺傳學所面對的重大課題。因此，麥克林托克的工作固然是在經(jīng)典遺傳學框架內完成的，但她同時也開啟了通往分子遺傳學的另一扇門。

　　面對榮獲貝爾獎這一高尚聲譽，麥克林托克安靜地說：“我感到自己獲得這種意外的獎賞似乎有些過火。多少年來，我在對于玉米遺傳的研究中已獲得很多的歡喜。我不過是懇求玉米輔助我解決一些特別的問題，并傾聽了她那巧妙的答復。”這就是麥克林托克，一位閱歷簡略然而思想深入的天才科學家。

　　


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